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マクロファージ

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1: 2018/10/09(火) 21:03:17.68 ID:CAP_USER
~異分野の発想で進んだ特効薬開発~

日本では1000万頭近いネコが飼われていますが、実はその多くが腎臓病で亡くなっています。 宮﨑先生は、血液中に存在するAIMという遺伝子を20年前に発見して以来、 このタンパク質の研究に打ち込んできました。その過程でAIMが腎臓の働きを改善することがわかり、 ネコの寿命を大きく伸ばす可能性のある薬の開発に取り組んでいます。

1986年に東京大学医学部を卒業した宮﨑先生は、東京都小平市の病院で働いていた研修医時代、ふと手にした専門誌で、当時日本で初めて遺伝子組み替えマウスを作った熊本大学の山村研一先生のことを知り、「とにかくこの先生のところに勉強しに行くしかない」と思い立ちます。その後免疫学の研究をさらに深めるためフランスとスイスに留学しました。スイスでは、名門バーゼル免疫学研究所で新しい遺伝子を発見。白血球の一種であるマクロファージを死ににくくする働きがあることを試験管で確認し、apoptosis inhibitor of macrophageの頭文字を取って自らAIMと名付けました。

たまたますれ違った教授の話がヒントに

血液中にたくさん存在し、アミノ酸が団子状に3 つ連なったような複雑な構造をするAIMですが、体内での機能を突き止めたのはテキサス大学での研究生活中でした。それまでどんなにマウスを調べても何も起こらず、6 年間全くデータが出ず苦労していましたが、学内でたまたますれ違って話をした教授に大きなヒントをもらいます。その教授はジョセフ・ゴールドシュタイン博士。1985年にノーベル生理学・医学賞を受賞したコレステロール代謝学の権威です。博士の言葉をきっかけに、AIMがないマウスを作って太らせてみたところ、AIMを持つ太ったマウスに比べ動脈硬化や肥満が悪化しやすいことがわかったのです。「(マウスを太らせるなんて)免疫学の研究者なら全然考えないことなので、そんなバカなとは思いましたが、何もわからないので苦し紛れにやってみました。それがAIMの機能の解明につながりました」。この時、病気を知るためには学問の壁を取り払うことの必要性を痛感したと話します。。

「免疫学のエリートコースを歩んできているのに、免疫の細胞が作っているタンパク質の機能一つですら、免疫学の知識だけではわからないということにすごく衝撃を受けました」。

https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400100252.jpg
■IMはシステイン(アミノ酸の一種)を多く有するSRCRというドメインを3 つ持つ、約40kDaの血中タンパク質である。通常血中では、巨大なIgM(免疫グロブリンM)五量体に結合して存在しており、尿中には移行しない。
https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400100241.jpg
■腎障害時、ヒトやマウスでは左図で示したように、IgM五量体を離れたAIMが血中から尿中に移行し、尿細管を閉塞した死細胞に蓄積する。これが目印となって、死細胞は生き残った上皮細胞により貪食され掃除される。その結果、閉塞は改善し、腎障害は治癒する。しかしネコでは、ネコAIMがIgMに非常に強力に結合していて離れないため、尿中に移行することができず、死細胞に蓄積できない。したがって、生き残った上皮細胞は死細胞を掃除できず、閉塞は改善されず、腎機能は悪化する。
https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400100243.jpg
■腎臓が障害されると(急性腎障害)、尿細管上皮細胞が死んで剥がれ落ち、尿細管中を閉塞する。閉塞が改善しないと、腎障害は進行し、死亡あるいは慢性化する(慢性腎不全)。急性腎障害が発症した腎臓では、尿細管を閉塞している死細胞にAIM(茶色)が蓄積しているのが確認される。
https://www.u-tokyo.ac.jp/content/400100242.jpg
 
■AIMは問題の箇所を知らせる「札」 
2006年に東大に復帰してからは、AIMを中心にどんな病気も研究するよう方向を変換し、肥満や肝がんにAIMが対応していることを示す論文を次々と発表しました。そして2016年、ネコの腎臓病へのAIMの関与を明らかにした論文をNature Medicine誌に掲載。腎臓病は尿の通り道に死んだ細胞が溜まって行き最終的に「トイレの排水管が詰まる」ようになって腎臓が壊れるという病気ですが、AIMはそのトイレの詰まりを解消してくれるような働きをすると話します。 

「体の中に死んだ細胞などゴミがあると知ると、血液中から問題の箇所に行って、ここにあります、と知らせる札のようなものです。AIMそのものが問題の細胞を溶かすわけではなく、マクロファージなどのほかの細胞がやってきて食べてくれます」。2015年ごろ、獣医の友人と酒を飲みAIMと腎臓病の関係について話をしたところ、非常に興奮されました。ネコの多くは、5 歳ごろ腎障害を起こし、腎不全で15歳ごろに亡くなるというのです。ネコのAIMは人間のものとはアミノ酸の配列が微妙に違い、遺伝的に働かないようにできていました。この特徴はトラやライオンなどネコ科の他の動物にも共通していて、逆にイヌやネズミのAIMはきちんと働くと宮﨑先生は説明します。 

AIMがネコの治療薬になると考えた宮﨑先生は、去年秋にベンチャー企業を設立し、(株)レミア(英文名:L’Aimia)と名付けました。現在、マウスの細胞からAIMを培養細胞で大量産生し、精製する研究を進めており、来年にもネコを使った治験を開始、2022年までの商品化を目指しています。 

予防的に注射として投与するほか、腎機能の低下したネコにも効果が見込め、寿命が15歳から30歳に延びることも不可能ではないと宮﨑先生は話します。副作用は見つかっていませんが、抗体ができて効きにくくなる可能性はあります。 

続きはソースで 

https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/features/z1304_00002.html
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引用元: 【医学/動物】腎臓の働きを改善する遺伝子「AIM」でネコの寿命が2倍に!? 東京大学[10/09]

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1: 2018/01/14(日) 21:11:23.24 ID:CAP_USER
阪神・淡路大震災で注目された、家屋などの下敷きになって筋肉が壊死(えし)し、腎不全になる「クラッシュ症候群」の仕組みを、慶応大などの研究チームがマウス実験で突き止め、米医学誌ネイチャー・メディシンに発表した。
予防や治療の効果を見込める物質も特定、創薬につなげたいという。

 クラッシュ症候群は、地震や交通事故などで家屋や車の下敷きになって圧迫された手足の筋肉が壊れて起きる。
壊死した筋細胞内の物質が血中へ放出され、急性の腎障害などにつながり、死に至ることもあるが、詳しい仕組みはわかっていなかった。

 多くの家屋が倒壊した1995年の阪神・淡路大震災では概算で370人以上が発症し、約50人が死亡したとされる。
こうした腎障害は、重度の熱中症や過度の運動などで筋肉が壊死した場合にも起こる。
予防薬がなく、発症したら透析で対症療法をするが、災害現場では間に合わない場合も多い。

続きはソースで

朝日新聞デジタル
https://www.asahi.com/articles/ASL1F4WF1L1FULBJ003.html
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引用元: 【医学】地震で下敷き…腎不全に クラッシュ症候群の仕組み解明

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1: 2017/03/11(土) 00:48:21.19 ID:CAP_USER
ほどほどの炎症が大切―組織の再生と炎症の意外な関係を解明―
2017.02.28


要点

・魚類はさまざまな組織を再生できる驚異的な能力を持つ
・マクロファージを欠損するゼブラフィッシュ変異体はインターロイキン1βの亢進と過度の炎症によって、再生細胞が細胞死を起こす
・過剰な炎症が細胞死を起こす一方、炎症そのものも組織再生の開始に必要
・組織の炎症応答は「諸刃の剣」として、組織再生を制御している

概要

炎症[用語1]は、あまりありがたくないものと考えられてきたが、炎症と組織再生の意外な関係が明らかになった。
東京工業大学生命理工学院の川上厚志准教授らの研究グループは、ゼブラフィッシュを用いた解析により、組織再生が起こるにはちょうど良いレベルの炎症が重要であることを明らかにした。

川上准教授らは以前の研究で、マクロファージ[用語2]などの免疫細胞を欠くゼブラフィッシュ変異体[用語3]は再生細胞が細胞死を起こして組織を再生できないことを発見した。
今回、細胞死の誘導メカニズムを調べたところ、再生組織でのインターロイキン1β[用語4]の過剰な作用と炎症が原因であることが分かった。
一方で、炎症応答をなくした場合にも正常に組織再生が起こらないことから、炎症そのものが組織再生に必須の役割があることも示された。

ヒトの組織再生を活性化する方法の開発や、マクロファージの産生する新たな抗炎症因子解明への展開が期待される。

研究成果は英国の生物医学・生命科学誌である「イーライフ(eLife)」のオンライン版で2月23日に公開された。

続きはソースで

▽引用元:東京工業大学 東工大ニュース 2017.02.28
http://www.titech.ac.jp/news/2017/037577.html
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引用元: 【発生生物学】ほどほどの炎症が大切 組織の再生と炎症の意外な関係を解明/東京工業大©2ch.net

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1: 2017/01/15(日) 17:36:40.49 ID:CAP_USER
がん免疫療法の新手法発見 神戸大などのグループ
http://headlines.yahoo.co.jp/hl?a=20170112-00000014-kobenext-sctch

神戸新聞NEXT

 免疫細胞「マクロファージ」の攻撃を抑制するがん細胞の働きを阻害し、がんを治療する手法を神戸大などの研究グループが発見した。
別の免疫細胞「T細胞」に働き掛ける治療薬「オプジーボ」(一般名ニボルマブ)と似た手法で、新薬開発に応用できる可能性があるという。
 12日付の米科学誌JCIインサイト電子版に発表した。

 グループは、マクロファージ内のタンパク質「サープα」が、別のタンパク質「CD47」と結合すると、攻撃能力が弱まることを発見。CD47はがん細胞にもあることを確認した。
 そこで悪性リンパ腫(血液のがん)の細胞を移植したマウスに、マクロファージの攻撃を促す治療薬
「リツキシマブ」とともに、CD47の結合を阻害するサープαの抗体を投与。
すると薬単独よりも腫瘍の成長が抑えられた。

 サープαは、腎臓がんや皮膚がんの一種、メラノーマ(悪性黒色腫)の細胞にも多くあることを確認。
腎臓がんの細胞を移植したマウスにこの抗体を投与すると、単独でも腫瘍の成長を抑えられた。
 オプジーボなどと併用できる可能性もあり、グループの的崎尚・神戸大教授(分子生物学)は
「人体に適した抗体ができれば、非常に有望だ」としている。(森 信弘)

最終更新:1/12(木) 23:21
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引用元: 【医学】がん免疫療法の新手法発見 神戸大などのグループ [無断転載禁止]©2ch.net

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1: 2016/09/05(月) 18:12:09.09 ID:CAP_USER
肺がん細胞、抗がん剤から生き延びる新たな仕組み発見…北大 : yomiDr. / ヨミドクター(読売新聞)
https://yomidr.yomiuri.co.jp/article/20160829-OYTET50020/


 肺がんの細胞が、免疫細胞の働きを抑えるなどして抗がん剤から生き延びる新たな仕組みを、北海道大学の清野研一郎教授(免疫生物学)らが発見して、米がん専門誌に発表した。

 清野教授らは、抗がん剤への耐性を獲得したがん細胞周辺に、体内に侵入した異物を食べる白血球の一種「マクロファージ」が集まり、中でも他の免疫細胞の働きを抑えるタイプが多いことに注目。こうしたタイプを誘導するたんぱく質「インターロイキン(IL)34」と肺がん細胞の関係を調べた。

 通常の肺がん細胞と、抗がん剤と一緒に6か月間培養して生き残った耐性細胞とで、IL34を作る量を比較。

続きはソースで

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引用元: 【医学】肺がん細胞、抗がん剤から生き延びる新たな仕組み発見…北大 [無断転載禁止]©2ch.net

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1: 2016/01/30(土) 10:41:52.84 ID:CAP_USER.net
【プレスリリース】「癌幹細胞が癌の根治から逃れる特殊能力について合成ポリマーを用いて解明」 ―自ら生存環境を創る癌幹細胞の利己的な仕組みに対する治療法開発に期待― - 日本の研究.com
https://research-er.jp/articles/view/42904


【ポイント】

•癌幹細胞は癌の治療抵抗性と再発に関わる細胞で、その生存を維持する微小環境(ニッチ)の破壊は癌の根治をもたらすと期待されていますが、その実態は十分に解明されていません。

•数百種類の合成ポリマーの中から癌幹細胞ニッチの機能を持つポリマーを同定し、このポリマー結合分子の解析から、脳腫瘍の癌幹細胞ニッチ構成成分として細胞外基質と鉄を特定しました。

•細胞外基質を分泌する血管内皮細胞に癌幹細胞自身が分化し、鉄を細胞内に蓄えるマクロファージを癌幹細胞が誘導するという、癌幹細胞の利己的な生存戦略の仕組みを明らかにしました。

•本研究により、世界で初めて人工ポリマーを用いて新たに解明された癌幹細胞の特性を標的とした新規がん根治療法の開発が期待されます。


 東京医科歯科大学難治疾患研究所幹細胞制御分野の田賀哲也教授、椨康一助教らの研究グループは、エジンバラ大学、国立がん研究センター研究所との共同研究で、脳腫瘍の癌幹細胞ニッチを模倣してその生存を助ける人工ポリマーを同定し、それを用いた解析から、癌組織中に存在する癌幹細胞が自らの生存に好適な環境(癌幹細胞ニッチ)を構築する利己的な生存戦略を執って癌の拡大に至る仕組みをつきとめました(図1)。
この研究は文部科学省科学研究費補助金新学術領域研究「癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築」の支援のもとでおこなわれたもので、その研究成果は、国際科学誌 Stem Cells(ステムセルズ)に、2016 年1 月 29 日午前 1 時(米国東部時間)にオンライン版で発表されます。

続きはソースで

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引用元: 【医学/生化学】癌幹細胞が癌の根治から逃れる特殊能力について合成ポリマーを用いて解明

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