2013年9月13日
独立行政法人理化学研究所

難治性障害「ジストニア」の発症メカニズムに新たな知見
－IP3受容体が小脳と脳幹で機能しないと全身性ジストニアを発症－


「ジストニア」は、持続的な筋肉の収縮が不随意に起きて、身体の捻転や硬直、反復運動などを生じる中枢神経系の難治性障害です。
病態が多様なことから、神経回路レベルでの詳細なメカニズムは明らかになっていません。
これまで、パーキンソン病などと同様に、運動の制御に関わる大脳基底核の異常な活動が原因とされていました。
しかし、最近の研究で小脳の異常活動もジストニアの発症に関わることが明らかになってきました。
ただ、小脳の神経活動が発症にどう関わっているのかの詳しいメカニズムは未解明のままでした。

認知症、アルツハイマー病など脳に関わるさまざまな疾患は、脳神経回路上を情報が正しく伝達されない時に発症すると考えられています。
この脳神経回路の情報伝達に欠かせないものの1つがが神経細胞内にあるカルシウムです。
しかし、カルシウム濃度が過剰になると細胞に悪い影響を与えるため、濃度を調節する必要があります。
この濃度調節に重要な働きをしているのが「イノシトール三リン酸（IP3）受容体」です。
IP3受容体は、細胞内にある“カルシウム貯蔵庫”である小胞体の膜上に存在します。

理研の研究グループは、以前から、このIP3受容体に着目し、これまでにIP3受容体の1つである「IP3R1」を欠損させたマウスが、捻転や硬直などてんかんに似た発作を起こすことを明らかにしてきました。

今回、IP3R1欠損マウスにみられる発作を起こす脳の部位や神経回路を特定するため、小脳と脳幹だけでIP3R1を欠損させたマウス(小脳/脳幹KOマウス)など3種類のIP3R1欠損マウスを作製し、観察しました。
その結果、小脳/脳幹KOマウスだけが発作を起こしました。
また、延髄にある神経細胞群の下オリーブ核から小脳にある情報出力神経細胞のプルキンエ細胞への入力頻度が上昇し、プルキンエ細胞が特徴的な神経活動のパターンを起こすことが、ジストニアの硬直と密接に関わっているという確証を得ました。

さらに、ジストニアは、大脳基底核を含まない神経回路で起きることも示し、従来の大脳基底核の異常活動が原因という説とは異なるメカニズムを突き止めました。
今後、「小脳から出力された異常情報が、大脳からの随意信号の情報とどのように交わってジストニアの症状を起こすのか？」などを解明していくことが、新しい治療法の確立につながると考えられます。

独立行政法人理化学研究所
脳科学総合研究センター 発生神経生物研究チーム
チームリーダー 御子柴 克彦 （みこしば かつひこ）
研究員 久恒 智博 （ひさつね ちひろ）

▽記事引用元　理化学研究所　60秒でわかるプレスリリース
http://www.riken.jp/pr/press/2013/20130913_1/digest/

小脳/脳幹だけでIP3R1を欠損させたマウスにおけるジストニア発症メカニズムのモデル

http://www.riken.jp/~/media/riken/pr/press/2013/20130913_1/digest2.jpg

報道発表資料
http://www.riken.jp/pr/press/2013/20130913_1/

一酸化窒素の働き解明 - 新治療薬開発へ一歩／パーキンソン病
2013年7月16日　奈良新聞

県立医大の小沢健太郎准教授らの研究グループが京都大学、三重大学のグループと共同し、一酸化窒素がパーキンソン病の細胞機能障害に影響を与えるメカニズムを突き止めた。
この論文が英国の科学雑誌「Scientific　Reports」の16日号に掲載された。

一酸化窒素が同病の発症にかかわっていることは既に知られていたが、研究者によって治療する方向に働くか、悪化させる方向に作用するか意見が分かれていた。

小沢准教授らは一酸化窒素が、あるタンパク質(パーキン)と結びつくとタンパク質の働きを活性化させ、不要なタンパク質の分解を促進させることを解明した。
また長時間作用させた場合は、一酸化窒素と細胞中の活性化酸素が反応し別の物質に変化してしまい、逆に同タンパク質(パーキン)を不活性化させ、細胞機能障害を起こすことも分かった。

小沢准教授は「一酸化窒素がタンパク質を活性化する部分に着目した研究者は同病を改善する方向に作用すると考え、
また変化した物質がタンパク質を不活性化する場面に注目した研究者は病気を悪化させる方向に作用すると考えたのではないか」と話し、
「まだ基礎的な研究の段階だが、一酸化窒素を短時間だけ作用させる薬剤を開発できれば、治療薬として使えるのではないか」と新しい治療薬開発に結びつく可能性を示唆した。

タンパク質のパーキンは異常なタンパク質を分解する働きがあり、寿命が過ぎるなどして異常になったタンパク質を壊して細胞を正常に保っている。

また一酸化窒素の働きは正常なパーキン(タンパク質)であることが条件で、パーキンが不正常なパーキンソン病(遺伝子異常)の場合は治療できない。
小沢教授によると、正常なパーキンを持つ患者はパーキンソン病の9割以上に上るという。

パーキンソン病は手足のふるえやこわばり、動作が緩慢になるという症状の病気で、神経伝達物質・ドーパミンを作る神経細胞が減少することで発症すると考えられるが、詳細なメカニズムは不明な部分が多い。

また一酸化窒素は血管を広げ、血圧を低下させる働きがあることが分かっており、この働きは狭心症の治療に利用されている。


▽記事引用元　奈良新聞　2013年7月16日配信記事
http://www.nara-np.co.jp/20130716090519.html

▽関連
奈良県立医科大学
H25/07/16血管弛緩物質、一酸化窒素（NO）がパーキンソン病における細胞機能障害を防ぐメカニズムを世界で初めて解明！
http://www.naramed-u.ac.jp/pdf/news/2013/0716NO-mechanism.pdf
Scientific Reports 3, Article number: 2202 doi:10.1038/srep02202
Received 23 May 2013 Accepted 27 June 2013 Published 16 July 2013
S-nitrosylation regulates mitochondrial quality control via activation of parkin
http://www.nature.com/srep/2013/130716/srep02202/full/srep02202.html

※ご依頼いただきました。